TUS — Temel Tıp Bilimleri · Yarışma tarzı sorular · Bölüm 3 / 6

Kısaca — Tablo rüptüre olmamış atretik antral foliküldür ve kalıcı katkı teka internadan köken alan androjen salgılayan interstisyel bezdir.

Atretik folikülde granüloza apoptozise gider, bazal lamina kalınlaşarak devamlılığını korur ve damarlar granülozaya giremez; hipertrofik teka interna canlılığını sürdürerek interstisyel bez hücrelerine katılır ve androjen üretir, korpus luteum ise yalnızca ovulasyonda bazal laminanın yıkılması, granülozanın damarsal invazyonu ve santral pıhtı ile luteinizasyon sonucu progesteron salgılar.

Akıl yürütme

• Piknotik çekirdek ve apoptotik cisimler → granülozada atrezi lehine ölüm sürecini gösterir.
• Kalın devamlı bazal lamina ve granüloza içinde kapiller yokluğu → luteinizasyon için gerekli vasküler invazyonun olmadığını gösterir ve korpus luteumu dışlar.
• Epitelyoid tabakada hipertrofi → teka internanın canlı steroidmorfolojisini koruduğunu gösterir.
• Rüptür ve santral pıhtı yokluğu → ovulasyon ve korpus hemorajikum gelişmediğini gösterir.

Neden diğerleri değil

• Granüloza hücrelerinin luteinize olarak progesteron salgılayan korpus luteuma dönüşmesi — Luteinizasyon bazal lamina yıkımı ve damarların granülozaya girmesini gerektirir, burada her ikisi de yoktur ve granüloza ölmektedir.
• Granüloza ve teka hücrelerinin birlikte vaskülarize olup östradiol dalgası oluşturması — Birlikte vaskülarizasyon sağlam bazal lamina varken mümkün değildir ve apoptotik granülozadan östrojen dalgası beklenmez.
• Folikül boşluğunun kanla dolup progesteron salgılayan korpus hemorajikuma dönüşmesi — Korpus hemorajikum rüptür ve santral kanama gerektirir, olguda duvar sağlamdır ve pıhtı yoktur.
• Tüm foliküler hücrelerin kaybıyla damarsız kollajen bir skar olan korpus albikansa dönüşmesi — Korpus albikans regrese korpus luteumun skardır, ovulasyonsuz atretik folikülden doğrudan oluşmaz.

Aklında kalsın

Atretik folikülde granüloza ölür, teka interna yaşar ve interstisyel beze katılarak androjen üretir; damarların granülozaya girmesi yalnızca ovulasyondan sonra olur.

Kısaca — Konvansiyonel yöntemde ve enjeksiyonda da pronükleus yokluğu füzyon sonrası oosit aktivasyon defektini gösterir; doğrudan kalsiyum artışı bu basamağı bypass eder.

Sperm-oosit füzyonu oositte kalsiyum salınımları başlatır; bu artış mayoz II nin tamamlanmasını, ikinci kutup cisimciğinin atılmasını, kortikal granül salınımını ve pronükleus oluşumunu tetikler. Enjeksiyon zona, kapasitasyon ve akrozom basamaklarını bypass eder, ancak aktivasyon gereksinimini ortadan kaldırmaz. Bu nedenle enjeksiyon sonrası da kutup cisimciği ve pronükleus yoksa defekt aktivasyondadır ve sitozolik kalsiyumu doğrudan yükselten uygulama fertilizasyonu kurtarabilir.

Akıl yürütme

• normal sperm + olgun metafaz II oosit → gamet üretimi ve olgunluk korunmuş
• konvansiyonel fertilizasyonda pronükleus yokluğu → zona öncesi ya da sonrası herhangi bir basamak olabilir
• enjeksiyonda da ikinci kutup cisimciği ve pronükleus yokluğu → zona/akrozom/penetrasyon defektini dışlar, füzyon sonrası aktivasyon defektini işaret eder

Neden diğerleri değil

• Albuminden zengin medyumda spermiyum kapasitasyon süresinin uzatılması — kapasitasyon zona öncesi basamaktır ve enjeksiyonla zaten bypass edilmiştir.
• Hyalühronik asit ile seçilen spermiyumun zona pellusidaya bağlanmasının artırılması — zona bağlanma basamağı enjeksiyonla bypass edilmiştir; başarısızlık burada değildir.
• Kalsiyum şelatörü eklenerek kortikal granül salınımının önlenmesi — kalsiyumu düşürmek aktivasyonu daha da bozar; yön terstir.
• Fosfodiesteraz inhibitörü eklenerek spermiyum kuyruk hareketliliğinin artırılması — hareketlilik normaldir ve füzyon sonrası defekti düzeltmez.

Aklında kalsın

Enjeksiyon da pronükleus üretemiyorsa sorun zonada değil, oositi uyandıran kalsiyum sinyalindedir.

Kısaca — cAMP düşüşü birinci mayozu yeniden başlatır; sperm yokken ikinci mayoz ve aktivasyon olmaz.

Diploten arresti yüksek intraoosit cAMP ile sürdürülür; granüloza sinyali gap junctionlarla taşınır. Lüteinizan hormon normalde junctionları kapatıp cAMP’yi düşürür, mayoz düzenleyici kinaz aktive olur, germinal vezikül yıkılır, homolog kromozomlar ayrılır ve birinci kutup cisimciği atılır. Metafaz II arresti ve ikinci kutup atılması ise fertilizasyondaki sperm kaynaklı kalsiyum dalgasına bağlıdır.

Akıl yürütme

• gap junction kapanması + cAMP düşüşü + kinaz artışı → diploten baskısının kalktığını ve birinci mayozun başladığını gösterir
• folikül rüptürü yok → ovulasyonun izlenmediği, olayın ektopik erken matürasyon olduğu anlaşılır
• ortamda sperm yok → ikinci kutup, pronükleus, kortikal reaksiyon ve kalsiyum dalgasını dışlayan fork bulgudur

Neden diğerleri değil

• Birinci mayoz profazında diploten arrestinin sürmesi — cAMP düşüp kinaz artmışken arrest sürmez, germinal vezikül yıkılır
• İkinci kutup cisimciğinin atılması ve erkek ile dişi pronükleus oluşumu — ikinci mayozun tamamlanması spermle gelen aktivasyon sinyalini gerektirir
• Kortikal granül ekzositozu ile zona pellusidanın sertleşmesi — kortikal reaksiyon fertilizasyon kalsiyumuna bağlıdır, yalnız cAMP düşüşüyle olmaz
• Sitozolik kalsiyum dalgası ile oosit aktivasyonu — kalsiyum dalgası sperm-oolemma etkileşimi sonrası başlar, gap junction kapanmasıyla değil

Aklında kalsın

cAMP düşüşü birinci kutbu getirir, ikinci kutup için sperm şarttır.

Kısaca — Perivitellin aralıkta sperm birikmesine karşın aktivasyon bulgularının yokluğu füzyon basamağında defekti gösterir ve zona bloğu kurulamadığı için zona bağlanmaya devam eder.

Kümülüs matriks dağılımı ve zona geçişinin tamamlanmış olması kümülüs penetrasyonu ile akrozom reaksiyonu ve zona penetrasyonunun gerçekleştiğini düşündürür; ikinci kutup cisimciğinin atılmaması, pronükleus oluşmaması ve kortikal granüllerin ooplazmada tutulması ise sperm-oosit füzyonuna bağlı sitozolik kalsiyum artışının tetiklenmediğini gösterir. Kortikal granül enzimleri zona glikoproteinlerini değiştiremediği için zona sertleşmesi oluşmaz ve zona ek spermiyumlara geçirgen kalır.

• Kümülüs matriks dağılımı kümülüs penetrasyonunun gerçekleştiğini düşündürür
• Perivitellin aralıkta çok sayıda spermiyum birikmesi akrozom reaksiyonu ve zona penetrasyonunun sağlam olduğunu gösterir ve defekti daha ileriye iter
• İkinci kutup cisimciği yokluğu, pronükleus yokluğu ve granüllerin tutulması füzyona bağlı oosit aktivasyonunun gerçekleşmediğini gösteren çatal bulgulardır
• Aktivasyon yokluğu kortikal reaksiyon yokluğu demektir, bu nedenle zona bloğu kurulamaz

Neden diğerleri değil

• Glikoprotein matriksinin sertleşerek ek girişe kapanması — Sertleşme kortikal reaksiyon gerektirir, oysa granüller salınmamıştır.
• Kortikal granül içeriğinin aralığa boşalarak geçirgenliği azaltması — Stemde granüllerin tutulduğunu gözden kaçıran yorumdur.
• Pronükleus oluşumuna bağlı olarak bağlama kapasitesini yitirmesi — Pronükleus oluşmadan zona bloğu kurulamaz, nedensellik ters kurulmuştur.
• Kutup cisimciği atılmasıyla birlikte ek bağlanmaya kapanması — Mayozun devamı zona bloğu ile karıştırılmıştır, oysa kutup cisimciği atılmamıştır.

Aklında kalsın

Füzyon yoksa kortikal reaksiyon yoktur ve zona geçirgen kalır.

Kısaca — Santral kitle ve pıhtı yokluğu ile hyalin bant atreziyi gösterir, çevresel lipidli hücreler interstisyel bez olarak androjen katkısını sürdürür.

Luteinize yapı ile atretik kalıntının ikisi de lipidli eozinofilik hücre içerir, ancak korpus luteumda yıkılan bazal lamina ardından vaskülarize geniş granüloza lutein kitlesi ve sıklıkla santral fibrin/pıhtı ile progesteron baskınlığı vardır. Burada granüloza kompartmanı kaybolmuş, yerinde kalınlaşmış hyalin membran kalmış ve yalnızca teka kökenli kapiller çevrili epitelyoid hücreler izlenmiştir; düşük progesteron da luteal fonksiyonu dışlar. Teka kalıntısı interstisyel beze dönüşerek LH kontrolünde androstenedion yönünde steroidojenezis sürdürür.

Akıl yürütme

• santral pıhtı ve soluk santral kitle yokluğu → korpus hemorajikum/luteumu dışlar
• kıvrımlı kalın hyalin bant → eski granüloza bazal laminasının atrezi izidir, luteal yıkımın tersidir
• lipidli epitelyoid hücre + kapiller ağ → canlı steroid hücre topluluğudur, damarsız skar değildir
• düşük progesteron → baskın luteal sekresyonun yokluğunu doğrular

Neden diğerleri değil

• Progesteron baskın sekresyonla hipofizer LH dalgalanmasının baskılanması — granüloza lutein kitlesi olmadan progesteron baskınlığı kurulamaz; progesteron düşüklüğü bunu dışlar.
• Granüloza kaynaklı yüksek estradiol ile FSH’nin baskılanması — granüloza ve aromatase kompartmanı kaybolmuştur, teka androjeni östrojene dönüşemez.
• Granüloza kaynaklı inhibin ile FSH’nin seçici baskılanması — inhibin granülozaya bağlıdır, hyalin bant yalnızca izdir.
• Steroid sentezinin tamamen durması ve yapının inaktif kollajen skara dönüşmesi — bu korpus albikans tanımıdır; kapillerli lipidli hücreler aktif teka kalıntısını gösterir.

Aklında kalsın

Atrezide granüloza gider hyalin iz kalır, teka kalır ve interstisyel bez olarak androjen üretir.

Kısaca — Zona geçilmiş ama kalsiyum dalgası başlamamışsa defekt füzyondadır; kortikal granüller korunur.

Perivitellin aralıkta sperm görülmesi akrozom reaksiyonu ve hiperaktive motilite ile zona penetrasyonunun tamamlandığını kanıtlar. Sperm ile oolemma füzyonu sitozolik kalsiyum artışını başlatır; bu sinyal kortikal granül ekzositozunu, zona sertleşmesini, ikinci mayozun tamamlanmasını ve pronükleus oluşumunu tetikler. Füzyon gerçekleşmezse aktivasyon kaskadı başlamaz ve daha önce tamamlanmış akrozomal salınım geri alınmaz.

• normal sayı, motilite, morfoloji ve zona bağlanması → kapasitasyonun fertilizasyonu engelleyecek düzeyde bozuk olmadığını düşündürür
• perivitellin aralıkta sperm → akrozom reaksiyonu ve zona penetrasyonunun gerçekleştiğini gösteren fork bulgudur
• kalsiyum artışı yok ve aktivasyon bulgusu yok → füzyon sonrası oosit aktivasyonunun başlamadığını gösterir

Neden diğerleri değil

• Akrozomal içeriğin tutulması zona defektini varsayar; perivitellin aralıkta sperm görülmesi bu basamağın geçildiğini kanıtladığı için elenir.
• Zona sertleşmesi kalsiyum bağımlı kortikal ekzositoz gerektirir; aktivasyon başlamadan zona kapanması beklenmez.
• İkinci kutup cisimciğinin atılması metafaz II arrestinin kalsiyum ile çözülmesine bağlıdır; füzyon yokken tamamlanmaz.
• Pronükleus oluşumu ve birleşmesi oosit aktivasyonunu gerektirir; aktivasyon başlamamışken beklenmez.

Aklında kalsın

Zona geçilmiş ama oosit aktive olmamışsa sorun füzyondadır; kortikal granüllerin korunmasını bekle.

Kısaca — Bazal laminası sağlam ovulasyon öncesi antral folikülde kan folikül bariyeri korunduğu için intravenöz makromolekül kısa sürede teka stromasında yoğun kalır, granüloza ve antrumda belirgin düşük izlenir.

Ovulasyon öncesi antral folikülde granüloza tabakası avaskülerdir ve teka internanın fenestre kapillerlerinden bazal lamina ile ayrılır; albümin gibi makromoleküller teka stromasına sızar ancak sağlam lamina akut dönemde geçişi belirgin şekilde geciktirir. Antrum sıvısı uzun sürede plazma kaynaklı protein biriktirdiği için mutlak geçirimsizlik yoktur, bu yüzden akut dağılımda yoğunluk farkı yön olarak okunur. Ovulasyonda lamina fragmante olur ve damarlar luteal dokuyu invaze eder, bu yüzden eşit ve yoğun dağılım ancak luteinize dokuda görülür.

• Çok katlı granüloza ve belirgin antrum ile damarlı teka interna → ovulasyon öncesi antral folikül morfolojisi
• Kesintisiz PAS pozitif bazal lamina ve granülozada eritrositli kapiller yokluğu → bariyer sağlam, luteinizasyon yok; korpus luteumu dışlar
• İntravenöz işaretli albüminin kısa süreli dağılımı → teka stromasında ekstravazasyon yoğun, granüloza ve antrumda bariyer gecikmesi nedeniyle belirgin düşük dağılım beklenir

Neden diğerleri değil

• Granüloza tabakası ve teka internada yoğun işaretlenme, antrumda belirgin düşük işaretlenme — sağlam laminaya rağmen granülozanın damarlı olduğunu varsayar; bariyeri yalnızca antrum duvarına indirger.
• Antrum sıvısında yoğun işaretlenme, teka interna ve granülozada belirgin düşük işaretlenme — makromolekülün laminayı aşıp antrumda seçici birikeceğini varsayar; sızıntının olduğu teka stromasını düşük sayar.
• Oosit sitoplazmasında yoğun işaretlenme, folikül duvarında belirgin düşük işaretlenme — oositin korona radiata uzantılarıyla beslenmesini kan yoluyla doğrudan işaretlenme ile karıştırır.
• Teka interna, granüloza tabakası, antrum ve oosit dahil tüm folikül kompartmanlarında eşit ve yoğun işaretlenme — bazal lamina yıkımı ve kapiller invazyonu olan korpus luteum dağılımını sağlam foliküle uygular.

Aklında kalsın

Sağlam bazal lamina varken folikülün damarlı kompartmanı tekadır; akut izlemede granüloza ve antrum belirgin düşük kalır.

Kısaca — Aynı proglukagon bağırsakta farklı kesilerek inkretin oluşturur ve tokluk insülinini artırır.

Proglukagon dokuya özgü prohormon konvertazlarla işlenir; pankreas alfa hücresinde başlıca glukagon, bağırsak L hücresinde başlıca glukagon benzeri peptitler oluşur. Bağırsak ürünü glukoza bağımlı insülin salgısını artırdığı için pankreas tümöründeki açlık hiperglisemisinin tersine toklukta glukozda düşme eğilimi görülür.

Akıl yürütme

• Birinci hastada açlık hiperglisemisi + kilo kaybı + amino asit düşüklüğü → klasik glukagon etkisi
• İkinci hastada aynı mRNA’ya rağmen açlık hiperglisemisi yok, toklukta düşme eğilimi var → aynı ürün olamaz, doku farkı belirleyicidir
• Tümör kökeni L hücresi → farklı konvertazla farklı kesim ürünü
• İnkretin etki → tokluk insülin artışı ve glukozda düşme eğilimi

Neden diğerleri değil

• Karaciğerde glukoneogenez ve glikojenoliz artışı ile belirgin açlık hiperglisemisi — Pankreas tümörünün glukagon etkisidir; bağırsak ürününün inkretin etkisiyle çelişir.
• Yağ dokusunda hormona duyarlı lipaz aktivasyonu ile belirgin yağ asidi mobilizasyonunda artış — Glukagonun lipolitik etkisidir; ikinci hastadaki tokluk glukoz düşüklüğünü açıklamaz.
• Karaciğerde belirgin ketogenez artışı ile ketoasidoz eğiliminde artma — Glukagon fazlalığı paternidir; inkretin aracılı insülin artışıyla bağdaşmaz.
• Karaciğerde amino asit alımında artış ile belirgin hipoaminoasidemi gelişimi — Glukagonun amino asit etkisidir; bağırsak tümöründe beklenen inkretin sonucu değildir.

Aklında kalsın

Aynı prekürsör farklı dokuda farklı hormona kesilebilir; bağırsak proglukagon ürünleri insülini artırıp glukozu düşürme eğilimindedir.

Kısaca — Retinoik asit epiteldeki transkripsiyon defektini düzeltir ama retinale geri dönemez, bu yüzden rodopsin yenilenemez ve gece görme bozukluğu sürer.

Retinol ve retinal birbirine dönüşebilirken retinalin retinoik aside oksidasyonu geri dönüşsüzdür; retinoik asit nükleer reseptörler üzerinden epitel farklılaşmasını destekler ancak görme kromoforu olan 11-cis-retinalin yerine geçemez. Rod hücresinde 11-cis-retinal opsinle birleşerek rodopsini yeniler; bu kromofor yoksa ışığı yakalama ve alacakaranlık görme bozulur, gündüz görme erken dönemde korunur.

Akıl yürütme

• alacakaranlık görme bozukluğu + köpüksü konjonktiva plağı + foliküler hiperkeratoz + yağ malabsorpsiyonu → A vitamini eksikliğini düşündürür
• gündüz keskinliğinin korunması → erken dönemde rod fonksiyonunun selektif bozulmasını destekler
• retinoik asitle cildin düzelip gece görmenin düzelmemesi → transkripsiyon kolu ile görme kolunu ayıran fork bulgudur; retinoik asidin retinale dönemediğini işaret eder

Neden diğerleri değil

• All-trans-retinoik asidin nükleer reseptörler üzerinden gen transkripsiyonunu uyarmasında azalma — bu kol tedaviyle düzelmiştir, süren gece körlüğünü açıklamaz
• All-trans-retinalin all-trans-retinoik aside oksidasyonunda artış — basamağın yönü ters işaretlenmiştir; sorun oksidasyon fazlalığı değil kromofor yokluğudur
• Işık etkisiyle rodopsinin all-trans-retinal ve opsine ayrışmasında artış — bu normal fotoliz basamağıdır; defekt ayrışmanın artması değil yeniden yapım için substrat yokluğudur
• Beta-karotenin ince bağırsakta santral yıkımıyla retinal oluşumunda artış — retinol düşükken bu yolun arttığını öne sürmek substrat yokluğuyla çelişir

Aklında kalsın

Retinoik asit cildi kurtarıp görmeyi kurtaramıyorsa eksik olan kromofor 11-cis-retinaldir.

Kısaca — Böbreğe seçici glukoz geri emilim blokajı bağırsak SGLT1 aracılı emilimi bozmadığı için bağırsakta glukoz ve galaktoz emilimi korunur.

İlk çıkarım seçici böbrek tipi kotransport inhibisyonudur; ilgili izoform esas olarak böbrek proksimal tübülde glukoz geri emilimini üstlenirken ince bağırsakta apikal glukoz ve galaktoz emilimi farklı izoform ile gerçekleşir. Seçici blokajda glukozüri ve kan glukozunda düşme izlenirken bağırsak emilimi, disakkaridaz aktivitesi ve amilaz fonksiyonu değişmez. Diyaresiz tolerans ile normal dışkı redükleyici madde ve normal nefes hidrojeni, bağırsak izoformunu da bloke eden nonselektif etkiyi dışlar.

Akıl yürütme

• Kan glukozunda düşme ile glukozüri birlikteliği → böbrekte geri emilim inhibisyonunu düşündürür
• Nişasta ve sukrozu diyaresiz tolere etme → bağırsak sindirim ve emiliminin bozulmadığını destekler
• Normal redükleyici madde ve normal nefes hidrojeni → lümende kalan fermente edilebilir substrat olmadığını destekler
• Nonselektif blokajda beklenen diyare ve hidrojen artışının yokluğu → bağırsak izoformunun korunmuş olduğunu düşündürür

Neden diğerleri değil

• Fırçamsı kenar disakkaridaz aktivitesinde azalma — böbrek etkisini fırçamsı kenar enzim inhibisyonu sanır, oysa sukroz toleransı normaldir
• Bağırsakta sodyuma bağımlı glukoz taşınmasında belirgin azalma — böbrek ve bağırsak izoformlarını aynı sanır, nonselektif etki bekler
• Pankreatik amilaz aktivitesinde belirgin azalma — lüminal nişasta sindirimini geri emilim blokajıyla karıştırır
• Bağırsakta fruktoz emiliminde belirgin azalma — sodyumdan bağımsız fruktoz yolunu sodyuma bağımlı sanır

Aklında kalsın

Bağırsak glukoz emilimi farklı izoformla yürür, böbreğe seçici blokaj onu bozmaz.

Kısaca — Kortizol damarın katekolamine yanıt verebilme koşuludur; eksiklikte alfa1-Gq-IP3-kalsiyum eşleşmesi bozulur, replasmanla düzelir.

Kortizol vasküler düz kasta alfa1-adrenerjik reseptör ekspresyonunu ve Gq-fosfolipaz C eşleşmesini sürdürerek permissif etki gösterir. Noradrenalin pressör etkisini başlıca bu yol üzerinden IP3 ile sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımı ve DAG-protein kinaz C ile kasılmayı artırarak sağlar. Eksiklikte aynı katekolamin dozu IP3 ve sitozolik kalsiyum artışı üretemez; hidrokortizon bu donanımı yerine koyunca yanıt geri gelir.

• Düşük kortizol ve yüksek ACTH primer adrenal yetmezliği düşündürür
• Yüksek katekolamine rağmen pressör yanıtsızlık sorunun katekolamin yokluğu olmadığını gösteren çatal bulgudur
• Sıvıya rağmen süren hipotansiyonun hidrokortizonla aynı doz noradrenalinde düzelmesi bozukluğun yalnız intravasküler hacim değil vasküler eşleşme olduğunu düşündürür
• Noradrenalin-alfa1-Gq-PLC aksı beklenen ikinci habercinin IP3-DAG ve sitozolik kalsiyum olduğunu belirler

Neden diğerleri değil

• Hidrokortizon öncesi ve sonrası IP3 oluşumu normaldir, bozukluk yalnızca intravasküler hacim azalmasındandır — sıvıya yanıtsızlığı ve kortizonla düzelen pressör yanıtı açıklamaz; salt hacim modeli reseptör eşleşmesini yok sayar
• Hidrokortizon öncesi cAMP yanıtı azalmıştır, sonrası düzelir; IP3 yanıtı değişmemiştir — pressör alfa1-Gq yolunu beta-Gs-cAMP yoluyla karıştırır; bu tabloda beklenen cAMP değil IP3-kalsiyumdur
• Hidrokortizon öncesi katekolamin sentezi azalmıştır, hidrokortizon katekolamin düzeyini yükselterek etki eder — ölçülen yüksek katekolamin düzeyini görmezden gelir; kortizolün etkisi sentez artışı değil permissif eşleşmedir
• Hidrokortizon öncesi IP3 oluşumu ve sitozolik kalsiyum artışı artmıştır, sonrası azalır — yönü tersine çevirir; eksiklikte eşleşme baskılanır, artmaz

Aklında kalsın

Kortizol yoksa katekolamin vardır ama damar onu IP3-kalsiyuma çeviremez.

Kısaca — EDTA kalsiyumu şelatlayınca kalsiyuma bağımlı fosfolipaz A2 durur, kolipaza bağımlı pankreatik lipaz sürer.

Sekretuvar pankreatik fosfolipaz A2 fosfatidilkolinin sn-2 açil bağını kesmek için kalsiyuma gereksinim duyar ve lizofosfatidilkolin ile yağ asidi oluşturur. Pankreatik triaçilgliserol lipaz ise safra asitleri varlığında kolipazla aktive olur ve triaçilgliserolü 2-monoaçilgliserol ile yağ asitlerine parçalar; bu reaksiyon kalsiyum şelasyonuyla durmaz. Kolipaz ve bikarbonat yeterli iken EDTA sonrası fosfatidilkolin yıkımının durup triaçilgliserol yıkımının sürmesi, duran enzimin fosfolipaz A2 olduğunu gösterir.

Akıl yürütme

• pankreas salgısı + safra asitleri + kalsiyum ile inkübasyon → lipaz ve fosfolipazların birlikte çalıştığı düzeneği düşündürür
• EDTA ile fosfatidilkolin yıkımının durup triaçilgliserol yıkımının sürmesi → kalsiyuma bağımlı basamağın fosfolipaz A2 olduğunu gösterir
• kolipaz ve bikarbonatın yeterli olduğunun doğrulanması → lipaz kofaktör eksikliğini dışlar ve ilk akla gelen lipaz inhibisyonunu eler

Neden diğerleri değil

• 2-Monoaçilgliserol ve iki serbest yağ asidi — pankreatik lipazın süren ürünleridir; EDTA varlığında oluşumu durmaz
• Diaçilgliserol ve serbest fosfokolin — fosfolipaz C ürünleridir; sn-2 açil kesimini fosfodiester kesimiyle karıştırır
• Fosfatidik asit ve serbest kolin — fosfolipaz D ürünleridir; fosfolipaz A2 özgüllüğüyle karıştırır
• Gliserol ve üç serbest yağ asidi — triaçilgliserolün tam hidrolizini varsayar; oysa pankreatik lipaz 2-monoaçilgliserol bırakır

Aklında kalsın

Fosfolipaz A2 sn-2 yağ asidini keserek lizofosfolipit yapar ve kalsiyuma bağımlıdır, pankreatik lipaz 2-monoaçilgliserol bırakır ve kolipaza bağımlıdır.

Kısaca — Hafif hipoglisemiye rağmen normal laktat, ürik asit ve kreatin kinaz ile birlikte erken ilerleyici siroz ve portal hipertansiyon dallandırıcı enzim basamağını düşündürür ve bu blokta amilopektin benzeri az dallı glikojen birikir.

Dallandırıcı enzim glikojene alfa-1,6 bağlarıyla dallanma noktaları kurar; eksikliğinde uzun dış zincirli ve az dallı, suda çözünürlüğü düşük amilopektin benzeri molekül oluşur, presipite olarak hepatositte hasar ve fibrozisi tetikler, bu yüzden diğer karaciğer depo hastalıklarındaki gibi düzelme değil erken siroz ve karaciğer yetmezliği gelişir; sitozolik glukoz çıkışı kısmen korunduğu için laktik asidoz ve hiperürisemi belirgin değildir.

Akıl yürütme

• büyüme geriliği + hepatosplenomegali + hafif hipoglisemi → karaciğerde glikojen deposunu düşündürür
• laktat ve ürik asidin normal + kreatin kinazın normal olması → glukoz-6-fosfataz bloğunu ve miyopatili dallandırıcı enzim yıkım defektini dışlar
• trombositopeni + albumin düşüklüğü + protrombin zamanında uzama + nodüler karaciğer → portal hipertansiyonlu ilerleyici sirozu destekler
• düzelmeksizin kötüleşme → zamanla gerileyen diğer karaciğer depo hastalıklarından uzaklaştırır

Neden diğerleri değil

• Dış zincirleri kısalmış, dallanma noktalarında artık bırakan limit dekstrin birikimi — dallanmayı yıkan enzimin eksikliğine aittir; kuran enzimle yıkan enzimi karıştırma hatasıdır
• Yapısı normal, miktarı artmış sitozolik glikojen birikimi — glukoz-6-fosfataz bloğuna ait beklentidir; siroz ve normal laktat ile uyumsuzdur
• Lizozom içinde birikmiş, sitozolik yapıdan bağımsız glikojen birikimi — asit maltaz eksikliğine ait paterndir; masif kardiyomegali olmadan bu tabloya taşınamaz
• Kısa süreli açlıkta hızla mobilize edilebilen normal yapılı glikojen birikimi — fosforilaz basamağına ait mobilize glikojen beklentisidir; presipite olan anormal molekülün mobilize edilemediğini gözden kaçırır

Aklında kalsın

Dallanma kurulamazsa glikojen çözünemez, presipite olur ve karaciğer siroza ilerler.

Kısaca — Distal glikolitik blok ATP’yi düşürürken geride biriken metabolitleri 2,3-BPG şantına yönlendirir ve oksijen eğrisi sağa kayar.

Piruvat kinaz eksikliğinde fosfoenolpiruvat piruvata dönüşemez; mitokondrisiz eritrositte ATP düşer ve rijidite artışı ile dalakta yıkım nedeniyle kronik non-sferositik hemoliz olur. Bloğun gerisindeki fosfoenolpiruvat, 2-fosfogliserat, 3-fosfogliserat ve 1,3-bisfosfogliserat birikir; 1,3-bisfosfogliserat bisfosfogliserat mutaz ile 2,3-bisfosfogliserata yönlenir. Artan 2,3-bisfosfogliserat deoksihemoglobinin santral boşluğuna bağlanıp T formu stabilize eder, dissosiasyon eğrisi sağa kayar ve dokuya oksijen sunumu kısmen korunur.

Akıl yürütme

• doğumdan beri kronik hemoliz ve düşük eritrosit ATP → glikolitik ATP üretim defektine işaret eder
• oksidan tetikleyici yokluğu, Heinz cismi yokluğu ve normal enzim düzeyi → glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğini dışlayan çatal bulgulardır
• ozmotik frajilitenin normal olması → sferositozu uzaklaştırır ve defekti enzim bloğuna daraltır
• bloğun gerisinde kalan 1,3-bisfosfogliserat havuzu → tüketim azlığı değil şanta yönlenen birikimi belirler

Neden diğerleri değil

• Azalmış 2,3-bisfosfogliserat ile artmış ilgiden söz eden açıklama → ATP düşüşünü tüm havuzlara geneller; oysa blok gerisi şanta akar ve 2,3-bisfosfogliserat artar.
• Artmış 2,3-bisfosfogliserat ile artmış ilgiden söz eden açıklama → birikimi doğru bulur ancak 2,3-bisfosfogliserat etkisinin yönünü ters kurar; 2,3-bisfosfogliserat T formu stabilize edip ilgiyi azaltır.
• Azalmış 2,3-bisfosfogliserat ile azalmış ilgiden söz eden açıklama → her iki basamağı da düşürür; fizyolojik olarak tutarsız bir kombinasyondur.
• Değişmeme öngören açıklama → distal bloğun proksimal şantı etkilemediğini varsayar; birikim ve boşalma mantığını yok sayar.

Aklında kalsın Distal blokta ATP düşerken 2,3-bisfosfogliserat artar; biri hemolizi, diğeri eğrinin sağa kayışını açıklar.

Kısaca — Tokoferol yokluğunda membran lipidlerindeki serbest radikal zinciri durdurulamaz, bu yüzden lipid peroksidasyonu artar.

Tokoferol membranda oluşan lipid peroksil radikallerine hidrojen vererek zincir reaksiyonunu kıran antioksidandır; eksikliğinde poliansatüre yağ asitleri yıkıma uğrar. Nöronal membran ve miyelin hasarı ataksi, arefleksi ve posterior kolon bulgularını, eritrosit membran hasarı ise oksidanla artan hemolizi ve akantositozu açıklar. Kobalamin-folat yolu sağlamken bu tablonun ortaya çıkması metilasyon değil oksidan savunma defektini işaret eder.

• ataksi + refleks azalması + vibrasyon-pozisyon kaybı → ilk akla kobalamin eksikliğini getirir
• normal kobalamin ve folat + metilmalonat ve homosisteinde artış olmaması → kobalamin-folat yolunu dışlar
• yağ malabsorpsiyonu + akantositoz → yağda çözünen antioksidan eksikliğini düşündürür
• normal ozmotik frajilite + hidrojen peroksitle artan hemoliz → yapısal iskelet defekti değil oksidan savunma defektini destekler

Neden diğerleri değil

• Eritrosit membran iskeletinde spektrin eksikliğine bağlı ozmotik frajilitede artış — ozmotik frajilite normal bulunduğu için yapısal sferositoz bu tablodan uzaklaşır
• Lizozomal seramid yıkımında azalmaya bağlı miyelinde lipid birikiminde artış — oksidanla hemoliz ve malabsorpsiyon örüntüsü depo hastalığıyla uyuşmaz
• Mitokondride elektron taşıma zinciri aracılı ATP üretiminde azalma — tabloda enerji üretim yetmezliğini düşündüren özgül bulgu yoktur, mekanizma uyuşmaz
• Fosfolipit sentezi için gerekli metil grubu aktarımında azalma — metilmalonat ve homosistein normal olduğu için kobalamin-folat metilasyon defekti dışlanır

Aklında kalsın

Kobalamin normalken posterior kolon bulgusu ve oksidan hemoliz birlikteyse membranı koruyan tokoferol eksikliğini düşün.

Kısaca — Eforla kramp ve miyoglobinüri ile birlikte laktatsız ancak abartılı amonyaklı ön kol testi kas glikojenoliz bloğunu düşündürür, eşlik eden hemoliz ve ikinci rüzgâr yokluğu bloğun eritrositte de bulunan fosfofruktokinaz basamağında olduğunu destekler ve eritrosit glikolizi aksadığı için 2,3-bisfosfogliserat azalır.

Fosfofruktokinaz glikolizin anahtar düzenleyici basamağıdır ve kas ile eritrosit izoformu ortaktır; izole kas fosforilaz eksikliğinden farklı olarak bu basamak bozulduğunda hem kas glikojeni kullanılamaz hem de yalnızca glikolize bağımlı eritrositte ATP ve 1,3-bisfosfogliserat üzerinden 2,3-bisfosfogliserat yapımı azalır, 2,3-bisfosfogliserat hemoglobinin oksijen ilgisini ters yönde düzenlediği için düşüş oksijen ilgisini artırır ve doku oksijen sunumunu zorlaştırır.

Akıl yürütme

• eforla ağrılı kramp + koyu renk idrar + yüksek kreatin kinaz → egzersizle kas hasarı ve miyoglobinüriyi düşündürür
• laktat artışının izlenmemesi + abartılı amonyak artışı → glikojenolizden laktat üretilemediğini ve biriken ADP nin adenilat yoluna saptığını destekler
• retikülositoz + indirekt bilirubin yüksekliği + haptoglobin düşüklüğü → defektin eritrositi de tuttuğunu düşündürür ve izole kas fosforilaz eksikliğini dışlar
• ikinci rüzgâr fenomeninin tariflenmemesi → aynı ayrımı destekleyen fork bulgudur

Neden diğerleri değil

• 2,3-bisfosfogliserat artar, oksijen ilgisi azalır — yönü ters çevirir; azalan ürünün etkisini kompansatuar artış gibi okuma hatasıdır
• 2,3-bisfosfogliserat artar, oksijen ilgisi artar — 2,3-bisfosfogliserat ile oksijen ilgisi arasındaki ters ilişkiyi düz ilişki sanma hatasıdır
• 2,3-bisfosfogliserat değişmez, oksijen ilgisi azalır — eritrosit havuzunu normal varsayarken oksijen ilgisini ayrıca değiştirme çelişkisidir
• 2,3-bisfosfogliserat değişmez, oksijen ilgisi değişmez — ilk akla gelen izole kas fosforilaz eksikliğine saplanıp hemoliz fork bulgusunu yok sayma hatasıdır

Aklında kalsın

Eritrosit yalnızca glikolize bağımlı olduğu için ortak glikolitik blok 2,3-bisfosfogliseratı düşürür ve oksijen ilgisini artırır.

Kısaca — Dışarıdan asparagin kalmamışken büyüyen hücre asparagini içeride yapar ve bunun için glutamin tüketir.

Plazma asparaginin düşük kalması ilacın etkisiz kaldığını değil, hücrenin dışarıya bağımlı olmadığını gösterir; asparaginsiz ortamda üreme alımla açıklanamaz ve hücre içi yeniden sentezi işaret eder. Asparagin sentetaz aspartat ile glutamini kullanarak asparagin ve glutamat oluşturur, bu yüzden dirençli hücrede glutamin tüketimi artar. Yeterli protein ve normal karaciğer, tablonun beslenme ya da karaciğer yetmezliğine bağlı olmadığını dışlayan çataldır.

Akıl yürütme

• plazma asparagin düşükken blast artışı → ilaç yıkımının sürdüğünü, kurtuluşun hücre içi olduğunu düşündürür
• asparaginsiz ortamda üreme → dışarıdan alım artışını dışlayan çataldır
• yeterli protein ve normal karaciğer → beslenme ve karaciğer kaynaklı sentez kusurunu dışlar
• dirençte içeride asparagin yapılması → amid azotu veren glutaminin tüketiminin artması beklenir

Neden diğerleri değil

• Asparaginin hücre içinde doğrudan yıkılarak enerji sağlanması ve amonyak oluşumunun azalması — dirençli hücre asparagini yıkmaz, yapar; yıkım ilacın yaptığı iştir ve amonyak yönü de ters kurulmuştur.
• Düşük plazma düzeyine rağmen hücre içine asparagin alımının artırılarak gereksinimin karşılanması ve hücre içi sentezden vazgeçilmesi — ortamda asparagin yokken alım artışı büyümeyi sürdüremez; asparaginsiz ortamda üreme bu seçeneği dışlar.
• Asparaginden ornitin üretilerek üre döngüsüyle azot atılımının artırılması ve hücre büyümesinin yavaşlatılması — asparagin ornitin öncülü değildir; yol yanlış eşleştirilmiştir ve büyümenin sürdüğü olguyla çelişir.
• Glutamatın amonyakla birleştirilerek glutamin biriktirilmesi ve glutamin tüketiminin azaltılması — sentez glutamini biriktirmez, tüketir; glutamin-glutamat yönü ters kurulmuştur.

Aklında kalsın

Asparaginsiz ortamda büyüyen hücre aspartat ve glutaminden asparagin yapar, glutamine bağımlı hâle gelir.

Kısaca — Kronik sempatik uyarı beta-reseptör-Gs eşleşmesini bozar; reseptörden cAMP üreten dobutamin etkisiz kalırken cAMP yıkımını engelleyen inhibitör etkilidir.

Kronik yüksek katekolamin, GRK aracılı fosforilasyon ve beta-arrestin bağlanmasıyla beta-reseptörlerde duyarsızlaşma, internalizasyon ve Gs’ten ayrışmaya yol açar; adenilil siklazın kendisi ve aşağısındaki PKA-fosfolamban-SERCA düzeneği sağlam kalır. Dobutamin etkisini beta1 reseptör-Gs-adenilil siklaz üzerinden yeni cAMP üretimine borçludur, fosfodiesteraz 3 inhibitörü ise mevcut cAMP’nin yıkımını engelleyerek reseptörü bypass eder; bu yüzden yalnızca inhibitör PKA ile fosfolambanı fosforlayıp SERCA üzerindeki inhibisyonu kaldırır.

• yüksek noradrenalin ile azalmış reseptör yoğunluğu → kronik uyarıya bağlı duyarsızlaşma ve downregülasyon
• doğrudan adenilil siklaz uyarısına cAMP yanıtının korunması → bozukluğun siklazın kendisinde değil reseptör-Gs eşleşmesinde olduğunu gösteren çatal
• dobutaminin reseptör-Gs-adenilil siklaz bağımlılığı → üretim basamağının duyarsız reseptörden çalışmaması
• fosfodiesteraz 3 inhibitörünün yıkımı engellemesi → aşağısındaki PKA-fosfolamban yolunun sağlamlığını kullanması

Neden diğerleri değil

• Dobutamin artışı ile inhibitör etkisizliği örüntüsü üretim ile yıkım engelini tersine çevirir; duyarsız reseptörden dobutamin cAMP üretemez.
• Her iki ilacın birlikte artırması örüntüsü kronik duyarsızlaşmayı yok sayar; reseptör azalmasıyla çelişir.
• Her iki ilacın birlikte artırmaması örüntüsü ortak aşağı yol defekti varsayar; korunmuş doğrudan siklaz yanıtı bu yorumu dışlar.
• Dobutamin azalması ile inhibitör etkisizliği örüntüsü üretim yokluğunu aktif inhibisyona çevirir; patern aktif azalma değil, bypass edilen artıştır.

Aklında kalsın

Reseptör duyarsızlaştığında üretim bağımlı agonist etkisizleşir, yıkım bağımlı artış korunur.

Kısaca — Glukoz-6-fosfat glukoza dönemiyorsa glikojen yıkımı kan şekerini değil laktatı yükseltir.

Glukoz-6-fosfataz glikojenoliz ve glukoneogenezden gelen glukoz-6-fosfatı serbest glukoza çevirerek kana glukoz verilmesini sağlar. Bu basamak çalışmadığında ürün glikolize, pentoz fosfat yoluna ve de novo lipogeneze yönlenir; bu nedenle açlıkta hipoglisemiye laktat yüksekliği, trigliserid yüksekliği ve ürik asit yüksekliği ile ketozis eşlik eder, toklukta ekzojen glukoz kullanıldığı için tablo silikleşir. Açlıkta verilen glukagon glikojeni yıksa bile ürün glukoza dönemediği için kan glukozu yükselmezken glikolitik akım artar ve laktat yükselir.

Akıl yürütme

• tekrarlayan açlık hipoglisemisi ve belirgin hepatomegali → açlıkta kullanılamayan karaciğer glikojen deposunu düşündürür
• açlıkta yüksek laktat ve yüksek trigliserid ile yüksek ürik asit → glukoz-6-fosfatın glikoliz ve yan yollara saptığını destekler
• idrarda keton pozitifliği ve toklukta normale yakınlık → açlık ketozisini dışlamaz, dallandırıcı enzim ve karaciğer fosforilaz defektlerinden laktat-trigliserid-ürik asit üçlüsüyle uzaklaştırır
• uzamış açlık sonrası glukagona glukoz yanıtsızlığı → bloğun glukoz çıkışını sağlayan terminal basamakta olduğunu düşündürür

Neden diğerleri değil

• Kan glukoz konsantrasyonunun artması — glukagon glikojeni yıksa da ürün glukoza dönemediği için bu tabloda beklenmez; fosforilaz eksikliğine ait beklentinin taşınmasıdır
• Kan keton cisimlerinin hızla kaybolması — blok ve hipoglisemi sürerken ketozis dakikalar içinde kaybolmaz; zaman ölçeği ve yön hatasıdır
• Plazma trigliserid konsantrasyonunun hızla normale dönmesi — kronik birikim havuzu akut hormonal uyarıyla dakikalar içinde normale dönmez; zaman ölçeği hatasıdır
• Plazma ürik asit konsantrasyonunun hızla normale dönmesi — pürin yıkımı ve renal atılım rekabetinden doğan birikim akut glukagonla hızla temizlenmez

Aklında kalsın

Glukoz-6-fosfat glukoza dönemiyorsa glikojen yıkımı kan şekerini değil laktatı yükseltir.

Kısaca — Karaciğer üre yapamadığında amonyak astrositlerde glutamine çevrilir ve biriken glutamin ozmotik yük oluşturur.

İki hastada da kas kaybı ve düşük dallı zincirli amino asitler vardır, ancak aromatik amino asitlerin yalnızca birinci hastada yüksek olması karaciğerin aromatik yıkımının bozulduğunu gösterir. Yüksek amonyakla birlikte düşük üre, amonyağın üreye verilemediğini kanıtlar ve protein yükü sonrası ensefalopati bu yetmezliğe bağlanır. Bu durumda kas ve beyinde yedek amonyak tutucu yol glutamin sentezidir; astrositte glutamat ve amonyaktan glutamin yapılması glutamini yükseltirken glutamatı tüketir ve hücre içi ozmolariteyi artırır.

Akıl yürütme

• iki hastada da kas kaybı ve düşük dallı zincirli amino asitler → ilk bakıda benzer katabolizmayı düşündürür
• yalnızca birinci hastada aromatik amino asitlerin yüksek olması → karaciğer yıkım kusurunu açlık tablosundan ayıran çataldır
• yüksek amonyak ile düşük üre → üreye dönüşümün yapılamadığını gösterir
• protein yükü sonrası ensefalopati → biriken amonyağın beyinde ozmotik sonuca yol açtığını destekler

Neden diğerleri değil

• Karaciğerde üre sentezinin artması ve amonyağın hızla üreye dönüştürülerek uzaklaştırılması — düşük üre ve yüksek amonyakla çelişir; bozuk olan yolun hızlandığı varsayılamaz.
• Kasta dallı zincirli amino asit sentezinin artması ve aromatik amino asitlerle dengenin düzeltilmesi — dallı zincirli amino asitler esansiyeldir, kasda sentezlenemez; bu seçenek esansiyelliği yok sayar.
• Böbrekte glutaminaz aktivitesinin baskılanması ve amonyak oluşumunun azaltılarak kan amonyağın düşürülmesi — böbrek amonyağı sistemik amonyağı düşürmek için değil atmak için üretir; bu tablonun kaynağı karaciğerdir.
• Beyinde glutamat dehidrojenaz ile amonyağın fikse edilmesi ve glutamat düzeyinin yükseltilmesi — beyinde amonyağı yüksek ilgiyle tutan enzim glutamin sentetazdır ve reaksiyon glutamatı artırmez, tüketir.

Aklında kalsın

Karaciğer yetmezliğinde amonyak üreye gidemez, astrositte glutamin olarak birikir ve su çeker.

Kısaca — Ötiroid klinikte ters yönlü TSH düşüklüğü ve serbest T4 yüksekliği, biyotinin sandviç ve kompetitif yöntemleri zıt yönde bozmasıdır.

Birçok tiroid immünoassayinde yakalama antikoru streptavidin aracılığıyla katı faza tutunur. Dolaşan serbest biyotin bu bölgeyi doyurduğunda kompleks yıkanıp uzaklaşır. Sandviç yöntemde sinyal analitle birlikte arttığından sinyal kaybı yalancı düşüklük, kompetitif yöntemde sinyal analitle ters orantılı olduğundan aynı kayıp yalancı yükseklik verir. Bu nedenle aynı örnekte TSH düşük ve serbest T4 yüksek görünür.

Akıl yürütme

• yakınmasız ve muayenede guatr, göz bulgusu ve taşikardi yokluğu → gerçek hipertiroidiyi dışlar
• yüksek doz biyotin kullanımı → streptavidin-bazlı assayde sistematik interferansı düşündürür
• TSH düşük + serbest T4 yüksek paterni → aynı interferansın iki yöntemde ters yönde sonuç verdiğini gösterir

Neden diğerleri değil

• Graves hastalığına bağlı gelişen gerçek hipertiroidi — klinik ötiroidi, palpe edilemeyen tiroid ve biyotin öyküsünü açıklayamaz
• Ağrısız tiroidite bağlı gelişen gerçek tirotoksikoz — hassas tiroid ve viral öykü yoktur, patern yalnızca yıkımla açıklanamaz
• Streptavidin-biyotin kullanan ölçümde sandviç yöntemde yalancı yükseklik ve kompetitif yöntemde yalancı düşüklük — sinyal yönünü ters çevirir; biyotin sandviçte düşüklük, kompetitifte yükseklik yapar
• Heterofil antikorların yalnızca TSH ölçümünü baskılamasına bağlı izole artefakt — genellikle köprüleme ile yalancı yükseklik yapar ve eşlik eden serbest T4 yüksekliğini açıklamaz

Aklında kalsın

Biyotin fazlalığı sandviç testi yalancı düşürür, kompetitif testi yalancı yükseltir.

Kısaca — Fumarat–malat dönüşümü çift bağa su ekleyen geri dönüşümlü bir liyaz reaksiyonudur, bu nedenle aynı sınıftaki hidrataz-dehidrataz üye doğru yanıttır.

Hidrolazlar tek bağları su ile keserken liyazlar çift bağlara grup ekler veya çift bağ oluşturarak grup çıkarır. Su kullanılması sınıfı belirlemez; çift bağın kaybolması, ATP harcanmaması ve redoks olmaması EC 4 hidrataz mekanizmasını tanımlar. 2-fosfogliserattan fosfoenolpirüvat oluşurken su çıkaran enzim de aynı mantıkla liyazdır.

• peptit bağını suyla ayıran enzim klasik hidrolaz davranışını gösterir
• fumarat–malat dönüşümünde çift bağın kaybolması hidroliz değil ekleme mekanizmasını düşündürür
• ATP harcanmaması ve oksidasyon-redüksiyon olmaması ligaz ve oksidoredüktazı dışlar
• su kullanılmasına rağmen sınıfın hidrolaz olmaması ilk tahmini eleyen çatal bulgudur

Neden diğerleri değil

• peptit bağını suyla kesen proteaz; EC 3 hidrolazdır ve çift bağ kimyasını karşılamaz
• biotin ve ATP ile karboksilasyon yapan enzim; EC 6 ligazdır ve burada ATP harcanmaması bu sınıfı dışlar
• NAD bağımlı redoks yapan enzim; EC 1 oksidoredüktazdır ve stemde redoks yoktur
• inorganik fosfatla kesen enzim; EC 2 transferazdır, su ile hidroliz yapmaz ve çift bağ kimyası taşımaz

Aklında kalsın

Su kullanan her enzim hidrolaz değildir; çift bağa ekleme ve çıkarma yapan hidrataz ve dehidratazlar liyazdır.

Kısaca — İnsülin sinyalinde metabolik IRS-Akt kolu seçici bozulurken mitojenik MAPK kolu açıktır; kompansatuvar hiperinsülinçemi bozuk kolu düzeltemez, sağlam koldan endotelin-1 sürüşünü büyütür.

İnsülin reseptörü tirozin kinaz üzerinden iki ana kola ayrılır: IRS-PI3K-Akt kolu GLUT4 translokasyonu ve eNOS aracılı nitrik oksit üretimini, Ras-Raf-MEK-ERK kolu büyüme ve endotelin-1 sentezini destekler. Post-reseptör düzeyde IRS-1 baskılanması metabolik kolu seçici kısar, reseptör kinaz ve MAPK kolunu korunmuş bırakır. Yükselen insülin baskılı koldan etki üretemezken korunmuş MAPK kolundan vazokonstriktör ve proliferatif sürüşü artırır.

• Reseptör tirozin otofosforilasyonunun korunması defektin reseptör kinazında değil daha aşağıda olduğunu düşündürür
• IRS-1 tirozin fosforilasyonu, Akt aktivasyonu ve GLUT4 translokasyonunda azalma metabolik kolun seçici baskılandığını destekler
• Vasküler düz kas hücrelerinde DNA sentezi ve proliferatif yanıtın korunması mitojenik kolun açık kaldığını gösteren çatal bulgudur
• Hipertansiyon ve açlık hiperinsülinçemisi baskılı Akt-eNOS koluna karşılık aşırı sürülen MAPK-endotelin dengesizliğini destekler

Neden diğerleri değil

• Nitrik oksit üretiminde artış kompansatuvar yüksekliği kurtarıcı sanır; Akt-eNOS baskılıyken nitrik oksit artamaz
• Endotelin-1 üretiminde azalma her iki kolun da sustuğunu varsayar; sağlam MAPK kolundan süren vazokonstriktör etkiyi tersine çevirir
• Prostasiklin üretiminde artış sağlam büyüme sinyalini ilişkisiz bir vazodilatöre geneller; sorumlu eksen endotelin artışıdır
• Anjiyotensin II’ye duyarlılıkta azalma direncin vazokonstriktör tonusu azaltacağını sanır; selektif tabloda konstriktör sürüş azalmaz

Aklında kalsın

Selektif dirençte yükselen hormon bozuk kolu değil sağlam kolu büyütür.

Kısaca — Asidozda böbrek glutaminazla amonyak yapımı artar, karaciğer üre sentezi bikarbonatı korumak için baskılanır.

Kas yıkımı tek başına hem üreyi hem amonyağı artırırdı; burada üre düşük, amonyum yüksektir. Düşük bikarbonat ve düşük plazma glutamin böbreğin glutamini çekip glutaminazla glutamat ve amonyağa çevirdiğini, oluşan amonyağın idrarla atılırken yeni bikarbonat kazanıldığını düşündürür. Üre sentezi bikarbonat tükettiği için karaciğerde baskılanır; mutasyon yokluğu kalıtsal enzim eksikliğini dışlar ve tablonun düzenleyici uyum olduğunu destekler.

Akıl yürütme

• kas kaybına rağmen ürenin düşük, amonyumun yüksek olması → basit katabolizma artışını değil ayrışan bir uyumu düşündürür
• düşük plazma glutamin → böbrek tarafından tüketimin arttığını destekler
• düşük bikarbonat → amonyakla birlikte bikarbonat kazanımına ve üre yolunun kısılmasına zemin hazırlar
• mutasyon saptanmaması → kalıtsal üre döngüsü enzim eksikliğini dışlar

Neden diğerleri değil

• Karaciğerde glutamin sentetazın baskılanarak amonyağın üre sentezine yönlendirilmesi ve üre atılımının artırılması — asidozda üre artmaz, baskılanır; bu seçenek bikarbonat koruma mantığını ters çevirir.
• Kasta glutamin sentetazın baskılanarak amonyağın serbest şekilde kana verilmesi ve böbreğe taşınması — serbest amonyak toksiktir ve böyle taşınmaz; kasda glutamin sentezi azotu güvenle taşımak için artar, baskılanmaz.
• Karaciğerde glutamat dehidrojenazın amonyağı fikse yönünde çalışarak glutamat sentezini artırması ve üreyi yükseltmesi — amonyağı yüksek ilgiyle fikse eden yol glutamin sentetazdır; glutamat dehidrojenaz bu bağlamda fiksasyon enzimi değildir ve üre yükselmez.
• Böbrekte glutaminazın baskılanarak glutaminin korunması ve glutamin azotunun karaciğerde üreye yönlendirilmesi — artmış idrar amonyumu ile çelişir; böbrek yanıtı baskılanma değil aktivasyondur.

Aklında kalsın

Asidozda azot idrar amonyumuna kayar, üre kısılır; böbrek glutamini tüketir, karaciğer bikarbonatı korur.

Kısaca — Lipoliz sağlamken safra asidi eksikliği misel oluşumunu bozar, sindirilmiş yağ asidi ve 2-monoaçilgliserol emilemeden dışkıyla kaybedilir.

Pankreatik lipaz kolipaz eşliğinde triaçilgliserolün sn-1 ve sn-3 bağlarını keserek 2-monoaçilgliserol ve iki serbest yağ asidi oluşturur; bu ürünlerin emilimi safra asitleriyle oluşan karma misellere bağımlıdır. Duodenum aspiratında serbest yağ asidi ve 2-monoaçilgliserolün bol olması ve fekal elastazın normal bulunması lipolizin sağlam olduğunu gösterir. Kolestaza bağlı safra asidi eksikliğinde misel kurulamaz, sindirilmiş ürünler enterosite taşınamaz ve dışkıda serbest yağ asidi ile 2-monoaçilgliserol birikir; sindirilmemiş triaçilgliserol birikimi pankreatik yetmezlikte görülür.

Akıl yürütme

• yağlı diyare + kilo kaybı + gece körlüğü → yağ ve yağda eriyen vitamin malabsorbsiyonunu düşündürür
• skleralarda sarılık + yüksek direkt bilirubin, alkalen fosfataz ve gama-glutamil transferaz → kolestaza bağlı safra asidi eksikliğini destekler, pankreatik nedeni uzaklaştırır
• duodenumda bol serbest yağ asidi ve 2-monoaçilgliserol + normal fekal elastaz → lipolizin sağlam olduğunu gösterir ve ilk akla gelen pankreatik lipaz eksikliğini dışlar

Neden diğerleri değil

• Triaçilgliserol ve diaçilgliserol — pankreatik lipaz eksikliğinde görülen sindirilmemiş lipit birikimidir; burada lipoliz ürünlerinin varlığı bu mekanizmayı dışlar
• Gliserol ve serbest yağ asitleri — lipazın üç ester bağını da kestiğini varsayar; oysa pankreatik lipaz sn-2 bağını koruyarak 2-monoaçilgliserol bırakır
• Diaçilgliserol ve kolesterol esterleri — gastrik lipaz ve kolesterol esteraz ürünlerini karıştırır; bu tabloda kolesterol ester birikimini gerektiren bir defekt yoktur
• Fosfatidilkolin ve kolesterol esterleri — fosfolipaz A2 defektini akla getirir; fosfatidilkolin sindirimi burada sorunun odağı değildir

Aklında kalsın

Misel defektinde lipoliz ürünleri oluşur ama emilemez, dışkıda serbest yağ asidi ve 2-monoaçilgliserol artar.